Les soucis de sécurité liés au sémaglutide augmentent alors que le CDC relie des médicaments amaigrissants populaires à plus de 24 000 visites aux urgences

Le marché des GLP-1 face à ses premiers vents contraires : inquiétudes sur la sécurité et surveillance réglementaire accrue

L'utilisation du sémaglutide augmente, tout comme les visites aux urgences et les préoccupations des investisseurs

Les bureaux élégants du siège américain de Novo Nordisk à Plainsboro, dans le New Jersey, restent un centre d'activité intense, car l'entreprise poursuit son expansion sans précédent de ses installations de production de GLP-1. Le mois dernier encore, les dirigeants ont annoncé un investissement de 4,1 milliards de dollars dans une deuxième usine de remplissage et de finition à Clayton, en Caroline du Nord, la dernière initiative en date dans une course à l'armement pour répondre à une demande apparemment insatiable de médicaments contre la perte de poids et le diabète comme Ozempic et Wegovy.

Mais sous la surface brillante de ce qui a été l'histoire de croissance la plus puissante de l'industrie biopharmaceutique, les premières fissures importantes commencent à apparaître.

Une étude récente des Centers for Disease Control and Prevention publiée dans les Annals of Internal Medicine a révélé que le sémaglutide, l'ingrédient actif des médicaments phares de Novo Nordisk, a contribué à environ 24 499 visites aux urgences aux États-Unis entre 2022 et 2023. Plus inquiétant pour les investisseurs : 82 % de ces visites ont eu lieu en 2023, ce qui suggère une accélération spectaculaire à mesure que l'utilisation du médicament s'est étendue.

"Nous assistons au schéma classique d'un médicament vedette qui entre dans le monde réel", a déclaré un analyste pharmaceutique expérimenté qui a demandé à rester anonyme pour parler librement des entreprises que son cabinet couvre. "L'environnement contrôlé des essais cliniques ne saisit jamais pleinement ce qui se passe lorsque des millions de patients différents commencent à prendre un médicament avec des effets métaboliques complexes."

Difficultés de croissance pour un mastodonte pharmaceutique

Les données des urgences s'ajoutent à une constellation de préoccupations émergentes pour la gamme de produits GLP-1. En janvier, le comité de sécurité de l'Agence européenne des médicaments a entamé un examen du sémaglutide et de son lien potentiel avec la neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, un trouble causé par une réduction du flux sanguin vers le nerf optique qui peut entraîner une perte de vision permanente.

Une étude de cohorte rétrospective a révélé des résultats alarmants : chez les patients atteints de diabète de type 2, l'incidence de la NAION était de 8,9 % dans la cohorte sémaglutide, contre seulement 1,8 % chez les patients prenant des médicaments non GLP-1, soit un rapport de risque de 4,28. Pour les patients en surpoids et obèses sans diabète, le contraste était encore plus frappant : 6,7 % contre 0,8 %, ce qui donne un rapport de risque de 7,64.

La Food and Drug Administration américaine n'a pas encore pris de mesures similaires, mais a intensifié la répression contre les pharmacies de préparation magistrale qui produisent des versions non autorisées de sémaglutide. En avril, l'agence a mis en garde les consommateurs contre les faux Ozempic portant le numéro de lot PAR0362 et, en novembre dernier, a publié un avertissement concernant l'établissement Fullerton Wellness LLC, où les inspecteurs ont trouvé des particules noires dans un flacon de sémaglutide composé.

Le 24 avril, un juge fédéral a refusé de bloquer l'ordonnance de la FDA interdisant aux grandes installations de préparation magistrale de produire du sémaglutide. Bien que cette décision contribue à protéger le pouvoir de fixation des prix de la marque et à réduire les risques de falsification, elle peut également exacerber les contraintes d'approvisionnement jusqu'en 2026.

"Les préparateurs ont été une soupape de sécurité pour la demande", a expliqué un gestionnaire de portefeuille de services de santé dans une grande société de gestion d'actifs. "Avec eux hors jeu, nous prévoyons des pénuries continues malgré des expansions massives de capacité. C'est bon pour les prix, mais mauvais pour l'accès total des patients."

Le marché recalibre les attentes

La mise à jour de Novo Nordisk pour le premier trimestre de 2025 prévoyait toujours une croissance des revenus de 16 à 24 %, ce qui est excellent selon la plupart des normes pharmaceutiques, mais un ralentissement notable par rapport au rythme de plus de 30 % de 2024. De même, Eli Lilly a revu à la baisse ses attentes pour sa gamme de produits tirzépatide rivale après avoir enregistré 5,4 milliards de dollars au quatrième trimestre de 2024.

"Le récit de la croissance est intact, mais il évolue", a déclaré un analyste du secteur de la santé dans une banque d'investissement de premier plan. "Le cycle de dépassement des attentes auquel les investisseurs s'étaient habitués pourrait ne plus être le mode par défaut. Nous entrons dans une phase plus complexe où la création de capacités, la surveillance de la sécurité et la politique de remboursement détermineront les gagnants et les perdants."

Les analystes de Morgan Stanley prévoient toujours que le marché mondial des médicaments contre l'obésité atteindra 105 milliards de dollars d'ici 2030, avec un potentiel de hausse à 144 milliards de dollars. Mais la voie vers ces chiffres semble de plus en plus incertaine, compliquée à la fois par les préoccupations de sécurité et les défis de remboursement.

Dans un coup dur pour l'expansion du marché, Medicare a récemment annoncé qu'il reporterait la couverture de l'obésité pour l'année de régime 2026, limitant ainsi le remboursement fédéral aux patients atteints de diabète ou de maladies connexes où un bénéfice cardiovasculaire a été démontré.

"Le modèle de tarification repose sur le volume", a expliqué un chercheur en politique de la santé dans une grande université. "Si vous vous limitez aux patients les plus à risque, vous capturez la plus grande valeur médicale, mais vous sacrifiez le marché plus large qui pourrait générer des économies d'échelle. C'est un dilemme classique des soins de santé."

Les problèmes gastro-intestinaux dominent les préoccupations actuelles

L'étude du CDC a révélé que les problèmes gastro-intestinaux étaient la principale raison des visites au service des urgences, représentant près de 70 % des cas. L'hypoglycémie représentait environ 17 % des visites, tandis que les réactions allergiques représentaient environ 6 %.

La gravité variait considérablement : alors que 15 % des visites liées à des problèmes gastro-intestinaux ont entraîné une hospitalisation, environ un tiers des visites liées à l'hypoglycémie ont nécessité une hospitalisation. Les erreurs de médication ont contribué à environ 9 % de toutes les visites aux urgences, ce qui suggère que l'éducation des patients demeure un problème malgré les efforts des fabricants.

"Le risque absolu reste assez faible", a noté un médecin spécialisé en médecine de l'obésité dans un grand centre médical universitaire. "Nous parlons de 4 visites au service des urgences et de moins de 1 hospitalisation pour 1 000 patients prenant du sémaglutide. Cependant, lorsqu'un médicament est utilisé par des millions de personnes, ces petits pourcentages se traduisent par des nombres importants."

Les essais cliniques avaient déjà documenté ces effets secondaires, 48,6 % des participants ayant signalé des événements indésirables au cours des études américaines. Les plaintes les plus courantes étaient les nausées et les vomissements, suivis de la diarrhée, de la fatigue et de la constipation.

Ce qui a changé, c'est l'ampleur de l'utilisation et la diversité de la population de patients. Les chercheurs ont identifié plusieurs facteurs qui pourraient contribuer aux visites au service des urgences dans le monde réel, notamment un dosage incorrect, des interactions potentielles avec d'autres médicaments (en particulier ceux qui abaissent également la glycémie) et peut-être l'utilisation de versions composées non soumises à la réglementation de la FDA.

Les signaux de sécurité à long terme présentent un tableau mitigé

Toutes les recherches récentes ne brossent pas un tableau inquiétant. L'étude SELECT de quatre ans, publiée en février 2025, a évalué la sécurité du sémaglutide 2,4 mg chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire et a constaté que les événements indésirables graves étaient en fait plus faibles avec le sémaglutide que le placebo (33,4 % contre 36,4 %).

Cette différence était principalement due à un nombre moins élevé de troubles cardiaques (11,5 % contre 13,5 %), une constatation qui souligne les avantages potentiels du médicament chez les populations à haut risque. Cependant, les événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement étaient significativement plus élevés avec le sémaglutide (16,6 % contre 8,2 %), principalement en raison de problèmes gastro-intestinaux.

L'étude a conclu que "le profil de sécurité à long terme observé dans l'étude SELECT est conforme aux études sur le sémaglutide précédemment rapportées. Aucune nouvelle préoccupation en matière de sécurité n'a été identifiée pour le sémaglutide 2,4 mg une fois par semaine."

Mais d'autres analyses ont soulevé des signaux d'alarme. Une analyse de disproportionnalité des événements indésirables de 2024 a permis de cerner des signaux inattendus liés au cancer du pancréas, à l'occlusion intestinale, à la cholécystite et au syndrome des ovaires polykystiques. L'étude a conclu que "de nombreux signaux inattendus de réactions indésirables graves" ont été identifiés, "ce qui suggère l'importance d'une surveillance continue du sémaglutide après sa mise en marché".

Le paysage de l'investissement évolue

Pour les investisseurs, l'histoire des GLP-1 reste convaincante, mais de plus en plus nuancée. "La taille de la position, le prix d'entrée et les couvertures comptent plus que jamais", a conseillé un analyste principal du secteur de la santé dans un fonds spéculatif détenant d'importantes participations dans le secteur des biotechnologies.

De nombreux investisseurs institutionnels adoptent une stratégie en haltère : surpondérer Novo Nordisk en raison de la durabilité de sa marque et de son expansion de capacité tout en maintenant des positions dans Eli Lilly pour se prémunir contre les risques de sécurité propres à la molécule. D'autres se concentrent sur les "jeux de pioches et de pelles", c'est-à-dire les entreprises qui fournissent des services de développement et de fabrication à façon de produits stériles injectables ou qui produisent des ingrédients pharmaceutiques actifs pour les médicaments GLP-1.

Le paysage des litiges ajoute une autre couche de complexité. Un litige fédéral multidistrict consolide les poursuites pour gastroparésie et lésions gastro-intestinales contre Ozempic, Wegovy et des médicaments similaires. Les cabinets de demandeurs ont prédit une exposition de plusieurs milliards de dollars, bien qu'aucun procès pilote n'ait encore été prévu.

"Les investisseurs devraient supposer que les frais juridiques augmenteront, mais la constitution de réserves importantes est susceptible de se faire attendre pendant des années", a commenté un analyste juridique spécialisé dans les affaires de responsabilité pharmaceutique. "Nous en sommes encore aux premiers stades de ce qui pourrait être une bataille prolongée."

Perspectives d'avenir : scénarios et imprévus

Les analystes de l'industrie ont élaboré des analyses de scénarios pour l'avenir du marché des GLP-1. Le scénario de base suppose une action réglementaire limitée (un avertissement de NAION uniquement en Europe), aucune couverture Medicare étendue et des ventes mondiales atteignant 105 milliards de dollars d'ici 2030. Cela se traduirait par un taux de croissance annuel composé de 14 % du bénéfice par action pour Novo Nordisk.

Le scénario haussier, auquel les analystes attribuent une probabilité de 25 %, prévoit des résultats d'essais positifs dans l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée et la maladie rénale chronique, un renversement de la décision de couverture de Medicare et le lancement d'un médicament GLP-1 oral d'ici 2027. Dans ces conditions, le marché pourrait atteindre 140 milliards de dollars avec un taux de croissance des bénéfices de 19 %.

Le scénario baissier, auquel on attribue également une probabilité de 25 %, envisage des mises en garde encadrées de la FDA pour la NAION et les problèmes gastro-intestinaux, ainsi qu'un règlement de recours collectif d'environ 10 milliards de dollars. Cela limiterait le marché à 60 milliards de dollars et réduirait la croissance des bénéfices à 5 % par an.

Certains observateurs du marché font des prédictions plus audacieuses. Dans les trois ans, au moins un médicament GLP-1 oral à petites molécules pourrait démontrer une non-infériorité par rapport au sémaglutide injectable, ce qui pourrait faire baisser les prix de 20 %. Les préoccupations en matière de sécurité pourraient inciter les assureurs à opter pour des thérapies combinées qui permettent de réduire les doses de GLP-1, ce qui profiterait à des composés comme l'AMG 133 d'Amgen et le VK2735 de Viking.

Plus perturbateur encore, certains analystes estiment que d'ici 2028, l'une des quatre plus grandes chaînes d'épiceries américaines lancera un service d'abonnement à la gestion du poids verticalement intégré, regroupant des visites de diététistes avec un médicament GLP-1 en marque blanche fourni par un fabricant à façon.

Naviguer en eaux troubles

Pour les dirigeants pharmaceutiques, les médecins et les investisseurs, le paysage des médicaments GLP-1 est devenu considérablement plus complexe ces derniers mois. Bien que l'efficacité remarquable de ces médicaments demeure incontestée, les questions concernant la sécurité à long terme, la sélection appropriée des patients et les modèles commerciaux durables sont passées au premier plan.

"Ce à quoi nous assistons, c'est la maturation naturelle d'une classe thérapeutique révolutionnaire", a réfléchi un consultant chevronné de l'industrie pharmaceutique. "L'euphorie initiale cède la place à une évaluation plus équilibrée des avantages et des risques. Les médicaments ne disparaîtront pas, ils sont trop efficaces pour cela, mais l'écosystème qui les entoure devra évoluer."

Alors que Novo Nordisk commence la construction de sa nouvelle usine en Caroline du Nord et que les chercheurs continuent de surveiller les signaux de sécurité émergents, une chose est certaine : l'histoire des GLP-1 entre dans un nouveau chapitre, caractérisé par une surveillance accrue, des thèses d'investissement plus nuancées et une attention accrue aux résultats pour les patients au-delà de la seule perte de poids.

"Il ne s'agit plus d'un commerce 'établir et oublier'", a conclu un gestionnaire de portefeuille dans une grande société de gestion d'actifs. "Il s'agit de comprendre l'interaction entre les développements réglementaires, la capacité de fabrication, le risque de litige et la politique des payeurs. Les entreprises qui navigueront avec succès dans ces eaux continueront de créer une valeur immense, mais la voie à suivre est indéniablement plus difficile qu'elle ne l'était il y a un an."